MET基因的突变、检测、药剂和耐药

MET蛋白质的蛋白质突变表现形式

MET蛋白质的蛋白质突变与的发生或蓬勃发展存有因果关系，这些蛋白质突变残基包括V1110I，H1112Y / R，F1218I，D1246H / V，Y1248H，S1254R和M1268T，在散发功能性的形如肾线粒体癌症中会，MET的蛋白质突变Hz约达到15%。在儿童肝线粒体癌症和中会期躯干癌症症中会也属实了MET的蛋白质突变。

都是MET的磷酸化结构域中会的蛋白质突变导致的触发外，最近MET蛋白质遗传物质14中会断定了一种跳跃式蛋白质突变，早已在肠胃癌症中会断定了这种蛋白质突变，蛋白质突变的表现形式可以时说是多种多样，包含点蛋白质突变，缺失蛋白质突变、插入蛋白质突变等等，这些蛋白质突变都会冲击到14号遗传物质的粘功能性。

MET蛋白质的14号遗传物质跳跃式蛋白质突变在肠胃腺癌症的蛋白质突变Hz是2.6-3.2%，在肠胃恶性肿瘤样癌症中会的Hz在2.6-31.8%。另外其他癌症症类型如胃癌症（7.1%），结直肠癌症（0-9.3%），小脑胶质瘤（0.4%）都断定了MET蛋白质的14号遗传物质跳跃式蛋白质突变。

在世界上，有新闻报道运用于卡博替尼（XL184）治疗16事例存有MET蛋白质14遗传物质粘功能性蛋白质突变的肠胃癌症，时说明了出了。

MET蛋白质蛋白质突变怎么检验

如果一份蛋白质检验报告时说明了MET蛋白质缩减1.5倍，推荐运用于克唑替尼、卡博替尼或INC280，这个是不是充分呢？

究竟检验出什么样的结果才能判断为MET蛋白质是触发蛋白质突变呢？这里还真是需要时说一下。如果是MET蛋白质的14号遗传物质跳跃式蛋白质突变，这个通过二代脱氧核糖核酸检验序列信息，就类似于白纸黑字一样是很明确的，有就是有，没就是没。

但是如何才能时说MET蛋白质是缩减的呢？有没不太可能是脱氧核糖核酸的系统误差？

所以一般显然MET蛋白质数需要缩减3倍，如果是1.5倍不必算是MET的缩减。当然如果非要确定那就去来作而会免疫荧光杂交（FISH），FISH通过MET蛋白质和7号功能性染色体的荧光探针比值来判断MET蛋白质是不是是缩减的，这个检验算是金规格了。

如果二**白质检验MET缩减1.5倍，通过FISH能假定MET是缩减，那么也无论如何缩减了，可以运用于反之亦然的特异功能性制剂来进行时治疗。非小线粒体肠胃癌症中会专业功能性的MET缩减是很罕见的，MET/CEP7大于5的概率仅为0.34%。

一般而言，MET蛋白质如果发生了缩减，那么通过免疫组化（IHC）检验MET酶确实是专业功能性的，这个完全一致关系很好理解。当然也不是实质上意味著的，比如在未分化多形功能性恶性肿瘤中会掩蔽到MET蛋白质的缩减，但是MET酶并不一定是高表约达出来的。而且有意思的是基于MET酶过表约达出来筛选病症运用于MET可类似物只不过是没功效的，后面有详细资料阐述。

MET的特异功能性制剂

MET蛋白质缩减常常预示着不当的肾功能，在胃癌症中会如果MET蛋白质是缩减的，则会表现出较差的总生存期。在乳腺癌症中会，接受肌肉注射的病症如果MET蛋白质是缩减的（占比8%），则常常与远端转移和复发风险有关。在小脑胶质瘤中会，MET蛋白质缩减与胶质瘤的侵袭功能性有关。

如果是专业功能性的MET蛋白质缩减，则常常预示着MET不太可能是驱动发生和蓬勃发展的蛋白质蛋白质突变，专业功能性的MET缩减与运用于克唑替尼的治果是有关联的。有2事例胃食管癌症病症时说明了是MET蛋白质缩减，除此以外掩蔽到对克唑替尼治疗适合于。

最近比利时的一项研究确实，25名MET蛋白质缩减阳功能性的非小线粒体肠胃癌症（大于6个MET拷贝，且不管MET/CEN7的比值如何），这些病症入组接受克唑替尼治疗，8周便可以评核的病人有18人，其中会7个病症部分减缓（病变减小30%以上），6个病症复发平稳，另外5名病症复发成效。

MET蛋白质与特异功能性制剂抗药功能性

在肠胃癌症或结直肠癌症中会，MET蛋白质缩减被显然是EGFR蛋白质蛋白质突变阳功能性病人对特异功能性制剂抗药功能性的理由。5%-20%的非小线粒体肠胃癌症病症中会显现出了这种抗药功能性机制。如果同时运用于EGFR特异功能性制剂和MET特异功能性制剂可以抛开这种抗药功能性功能性。

MET蛋白质也可以与多种蛋白质发生相结合，基于二**白质检验高效率的显现出，我们可以测到多种蛋白质突变表现形式。据新闻报道一个对肌肉注射抗药功能性的肠胃癌症病症，检验出HLA-DRB1-MET相结合蛋白质，这种相结合酶经分析推荐了克唑替尼，时说明了出非常好的治果，接下来约达8个年底。

对MET特异功能性制剂的抗药功能性

MET蛋白质如是14遗传物质跳跃式蛋白质突变，或者确定是MET高拷贝数缩减，则可以运用于完全一致的MET特异功能性制剂。但目前早已断定有二次蛋白质突变导致的抗药功能性。

第一个抗药功能性的理由是MET酶本身的蛋白质突变，如D1246或Y1248的蛋白质突变，这些蛋白质突变残基位于MET的磷酸化结构域，导致了MET酶的接下来触发。

这些蛋白质突变首先在线粒体模型中会被断定，后来在存有14号遗传物质跳跃蛋白质突变或MET缩减蛋白质突变的肠胃癌症中会被断定，这些肠胃癌症病症运用于克唑替尼或INC280治疗造成了抗药功能性，检验后断定存有D1246或Y1248蛋白质突变。

这两个蛋白质突变对I型络氨酸磷酸化可类似物如克唑替尼、INC280是造成抗功能性的，但是II型MET可类似物卡博替尼（XL184）对存有这些抗药功能性蛋白质突变残基的MET始终有效，为抗药功能性的病症提供了思路。这不太可能也时说明，MET缩减如果最开始就运用于II型可类似物卡博替尼不太可能不是个好主意。

另外一种MET特异功能性制剂抗药功能性理由是触发EGFR，而且在临床中会，一名病症早已断定无论如何是这么回事，这种对特异功能性制剂的抗功能性通过MET-到-EGFR实现逃逸。如存有MET蛋白质14遗传物质跳跃式蛋白质突变的病症最开始对克唑替尼适合于，后面显现出了EGFR蛋白质的L861A蛋白质突变。

当然我们也知道，EGFR特异功能性制剂抗药功能性的理由有一个是MET蛋白质缩减，现今看来癌症线粒体在抗药功能性各个方面似乎很多时候跳来跳去，只是不要赶得太急，变回分型转化就好了，真要是转化为小线粒体肠胃癌症那就麻烦了。

线粒体模型还断定了KRAS蛋白质蛋白质突变、BRAF蛋白质蛋白质突变，PIK3CA蛋白质突变等等，但是这些蛋白质突变尚未在临床中会被可验证。

MET酶过表约达出来的问题

MET酶摄入表约达出来通过免疫组化就可以诊断，而且只不过在很多癌症症中会MET都过表约达出来。非小线粒体肠胃癌症中会50%的摄入表约达出来MET，但是大多数情况MET极度表约达出来只不过并不等于MET蛋白质是触发形如态。主要有请注意几个理由：

过表约达出来MET的许多线粒体系不不时说明了MET是触发形如态，也不对MET的可类似物适合于。

许多MET过表约达出来的不时说明了MET的磷酸化。

几种通过评核MET可类似物的动物模型，如果实质上基于MET表约达出来选择病症时早已时说明了没功效。

尽管如此，MET过表约达出来始终被显然在的成效中会起着重要作用，许多类型的癌症症中会，MET极度表约达出来与肾功能不当有关。有研究新闻报道小脑转移病变或远端淋巴结中会断定有极少MET高表约达出来。

MET蛋白质的这种复杂功能性，即在成效的特定的空间和星期的积极参与功能性，让研究者提出了“癌症蛋白质权宜之计”，这个是时说癌症蛋白质只在特定的星期和空间才被触发，其它时候则持续保持潜伏。这个概念来得烧小脑，以后过多阐述，如您不感兴趣可以推特积极参与探讨。

未来的挑战

在世界上，早已描述了MET酶触发的四种表现形式，分别是MET蛋白质蛋白质突变、HGF自分泌环、MET蛋白质缩减和MET蛋白质相结合。

这四种蛋白质突变表现形式的Hz都很低，但在很多种类型的癌症症中会被断定，因此冲击的人群也不是少数。这四种蛋白质突变都导致MET酶的组成功能性触发，也就是磷酸化结构域，但他们并不一定都触发相同的中下游瞬时通路。

需要注意的有少部分病症断定同时存有两种MET的蛋白质突变表现形式，比如既有MET缩减还有MET的14遗传物质跳跃式蛋白质突变。

对于MET的14遗传物质检验考试通过二**白质脱氧核糖核酸，但是对于MET蛋白质缩减的检验是很有时说服力的，特别是在是缩减多少倍才算是缩减，这是一个问题，原则上二**白质检验的结果在病症积极参与动物模型时需要进行时FISH可验证。很多MET的2期或3期动物模型失败了，理由不太可能就是不必准确识别出哪些是真正的MET触发蛋白质突变。

另外一个问题是MET可类似物的抗药功能性问题，当然有些抗药功能性理由是可以有制剂的，如MET特异功能性抗药功能性的一个理由是EGFR触发了。

在一项昆虫学于在会断定，同时运用于MET特异功能性制剂和EGFR特异功能性制剂，时说明了出对更好的可抑制功效，即使EGFR并未摄入表约达出来的情况始终是如此的。